小儿巴特综合征
科室:儿科,
症状:便秘|抽搐|代谢性碱中毒|低钾血症|低血钾|低血压|多尿|恶心|
巴特综合征即Bartter综合征,以低血钾性碱中毒,血肾素、醛固酮增高,但血压正常,肾小球旁器增生和肥大为特征。早期表现为多尿,烦渴、便秘,厌食和呕吐,多见于5岁以下小儿,已认为是由离子通道基因突变引起的临床综合征。
(一)发病原因
本病原发病因尚无定论,多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病,曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续二代4例患病的报告,可能的原因有:
1.氯化钠丢失性肾小管缺陷 近端肾小管缺陷,远端肾小管缺陷,远端和近端肾小管缺陷,髓襻升支粗段缺陷,为膜缺陷的一部分等。
2.失钾性肾小管缺陷。
3.肾前列腺素产生过多。
4.血管壁对血管紧张素Ⅱ反应低下。
5.原发性肾小球旁器增生。
6.原发性利钠心房肽增高。
(二)发病机制
有多种假说,目前还没有一种理论能圆满解释本病的发病机制。
1.肾小管氯离子与钠钾离子的转运障碍 大多数学者认为本病系由肾小管重吸收Cl-和Na 离子障碍所致,出现重吸收功能缺陷的部位有:
(1)近端肾小管:多无NH4 和HCO3 重吸收障碍。
(2)远端和近端肾小管均出现功能障碍:Na ,Cl-丢失增多,Na 呈负平衡,造成血容量减少,使肾素,血管紧张素和醛固酮分泌增加,同时远端小管K -Na 交换增加,排K 增加而导致低钾血症。
(3)髓襻升支粗段Na -2Cl-,K 共同转运功能缺陷:Cl-在此段是主动重吸收,Na 随之被动重吸收,Cl-的主动重吸收对尿浓缩机制起重要作用,而此段Cl-,Na 重吸收减少,使K 重吸收也减少(正常时滤液中K 30%~40%在此段重吸收),致低血钾,低钾血症刺激了前列腺素E2的生成,并使血肾素和血管紧张素Ⅱ升高,因前列腺素E2升高后,血管对血管紧张素Ⅱ 不敏感,因而血压正常,有报道本症患者存在肾脏稀释功能受损,支持这一假说,现代分子生物学技术也揭示Bartter综合征是一常染色体隐性遗传病,由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起,目前已发现婴儿型Batter综合征存在NKCI2基因突变,该基因位于15q12~21,有16个外显子,编码1099个氨基酸,为Na -K -2C1-通道,已发现20多种突变,经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致,该基因位于1q38,编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道,现已发现约20种突变类型,成人型Bartter综合征又称Bartter-Gietlman综合征,系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3)突变所致,该基因定位于16q913,编码1021个氨基酸,已发现多达40种突变,此外还有一些病人中发现钾通道基因 (ROWK)突变,因此Batter综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。
2.血管对血管紧张素反应低下 Bartter最初认为,血管壁对血管紧张素Ⅱ反应低下为本病原因,由此产生血管张力减低,肾脏灌注减少,刺激肾小球旁器代偿性增生肥大,使肾素,血管紧张素和醛固酮分泌增多,排K 增多,产生低血钾,由于血管对血管紧张素Ⅱ反应低下,故血压正常,但不能解释患者为何无钠潴留和血容量增多。
3.肾脏前列腺素产生过多 1981年Dunn提出肾脏生成前列腺素过多可能是本病的原因,前列腺素通过直接作用或通过促进尿钠排出,使肾素分泌增加,因而促进血管紧张素Ⅱ生成,醛固酮释放和排K ,前列腺素对醛固酮合成直接有作用,还可使血管张力减低,改变血管对血管活性物质包括血管紧张素Ⅱ的反应,虽然前列腺素使尿Na 排出增多可能是由于非特异性血流动力学作用(类似于其他血管扩张药),但前列腺素E2可使免集合管Na 重吸收以及肾髓升支粗段对C1-重吸收减少,因此引起排K 增多和低钾血症,但一些学者认为这并不是本病原发性发病机理,因为在部分本病患者中未见前列腺素产生和排出增多,而且大多数患者应用前列腺素合成抑制剂时仅能部分改善症状,应用非甾体类抗炎药时即使尿前列腺素E2排出完全正常,失Cl和尿浓缩功能障碍也无逆转,因而前列腺素增多更可能是继发的,血管紧张素 Ⅱ,肾素和加压药都可能刺激磷脂酶A使肾脏生成前列腺素增加,低血钾也可使肾脏合成的前列腺素E2增加,当限水后可转为正常,这提示本病时前列腺素排出增多是由于多尿所致,由于应用吲哚美辛有时能使本症异常表现全部恢复正常,因此,部分病人可能确定存在原发性前列腺素生成过多,在本病的发生发展发病机制中起重要作用。
本病临床表现复杂多样,以低血钾症状为主,胎儿期Bartter综合征表现为间歇性发作的多尿,致孕22~24周出现羊水过多,需反复抽羊水,以阻止早产,儿童型最常见症状为生长延缓(51%),其次为肌乏力(41%),还有消瘦(3l%),多尿(28%),抽搐(26%),烦渴(26%)等,成人型最常见症状为肌乏力(40%),其次为疲劳(21%),抽搐(26%),较少见症状有轻瘫,感觉异常,遗尿,夜间多尿,便秘,恶心,呕吐,甚至肠梗阻,嗜盐,醋或酸味腌菜,直立性低血压,身材矮小,智力障碍,痛风,高钙尿症,肾钙化,进行性肾功能衰竭,佝偻病,镁缺乏,红细胞增多症等,值得注意的是,部分病人(10%小儿,成人37%)无症状,因其他原因就诊时被诊断,曾报告2例本病患者有特殊面容,头大,前额突出,脸呈三角形,耳郭突出,大眼睛,口角下。
(一)治疗
1.补钾
长期大剂量口服氯化钾以纠正低血钾,剂量>10mmol/(kg·d),年长儿有时高达500mmol/d,但大剂量可致胃部不适和腹泻,难以耐受。
2.保钾利尿剂
可采用螺内酯(安体舒通)10~15mg/(kg·d)或氨苯蝶啶10mg/(kg·d)。
3.前列腺素合成酶抑制剂
如吲哚美辛(消炎痛),布洛芬,阿司匹林,可改善临床症状,纠正高肾素血症和高醛固酮血症,吲哚美辛(消炎痛)最为有效,剂量2~5mg/(kg·d),为避免水,钠潴留,宜小剂量开始,对吲哚美辛(消炎痛)耐药的病例,可应用布洛芬(异丁苯丙酸)代替,Dillan报告的10例患者中,6例用吲哚美辛(消炎痛)治疗6~24月,均显著改善病情,生长加速,但1例大剂量应用后发生十二指肠溃疡。
4.血管紧张素Ⅱ转移酶抑制剂
如卡托普利(巯甲丙脯酸),有一定疗效,剂量为0.5~1mg/(kg·d),分3次口服。
5.普萘洛尔(心得安)
β-肾上腺能阻滞药可以降低肾素的活性,但有效性尚未肯定。
6.氯化镁
用于纠正低镁血症,目前认为,以上药物联合应用,如补钾和保钾利尿及小剂量吲哚美辛(消炎痛)合用,较单独应用一种药物疗效更佳。
(二)预后
婴儿期发病者症状重,1/3有智力障碍,可因脱水,电解质紊乱及感染而死亡,5岁以后发病者,几乎全部都有生长迟缓,部分患者呈进行性肾功能不全,甚至发展为急性肾功能衰竭,有报道11例死亡病例中,10例年龄在1岁以下,多死于脱水,电解质紊乱或反复感染,年长及成人多死于慢性肾功能衰竭。
因病因目前尚无定论,无确切预防措施,确诊本病后应积极对症治疗,以防止并发症。
诊断
本病诊断要点为:
1.低钾血症(1.5~2.5mmol/L)。
2.高尿钾(>20mmol/L)。
3.代谢性碱中毒(血浆HCO3->30mmol/L)。
4.高肾素血症。
5.高醛固酮血症。
6.对外源性加压素不敏感。
7.肾小球旁器增生。
8.低氯血症(尿氯>20mmol/L)。
9.血压正常,临床上可按图1所示Bartter综合征诊断步骤来逐步确诊该病。
鉴别诊断
1.原发性醛固酮增多症 可出现低血钾和高醛固酮血症,但有高血压和低肾素血症,对血管紧张素反应敏感。
2.假性醛固酮增多症(IAddle综合征) 也呈低血钾性代谢性碱中毒,但有高血压,低肾素血症和低醛酮血症。
3.假性Bartter综合征 由于滥用利尿剂,泻剂或长期腹泻引起,丢失钾和氯化物,出现低钾血症,高肾素血症和高醛固酮血症,但停用上述药物,症状好转。
可并发低血钾,直立性低血压,智力障碍,惊厥,痛风,佝偻病,肾钙化,进行性肾功能衰竭等。